Рад вас видеть (tarantoga) wrote in doktor_killer,
Рад вас видеть
tarantoga
doktor_killer

Нехорошие фарм. компании. Или хорошие?

Элементы.ру - источник

Уильям Кэмпбелл и Сатоси Омура были номинированы на Нобелевскую премию 2015 года за изобретение и продвижение в мировую медицинскую практику антигельминтного препарата ивермектина. Химически ивермектин является макроциклическим лактоном, или макролидом. Биография этого препарата, если следовать хронологии, примерно такова.


Уильям Кэмпбелл и Сатоси Омура номинированы на Нобелевскую премию 2015 года за изобретение и продвижение в мировую медицинскую практику антигельминтного препарата ивермектина. Химически ивермектин является макроциклическим лактоном, или макролидом. Биография этого препарата, если следовать хронологии, примерно такова.

В середине 70-х годов XX века Сатоси Омура, возглавлявший тогда Группу по исследованию антибиотиков в Институте Китасато в Токио (Antibiotics Research Group at Tokyo’s Kitasato Institute), начал исследования микроорганизмов с антигельминтной активностью. Для этого японские микробиологи использовали новую методику выделения почвенных актиномицетов. Затем они проводили предварительное тестирование in vitro — проверяли действие микроорганизмов на культуры нематод Nematospiroides dubius. Сатоси Омуре удалось организовать исследовательский консорциум государственных и частных научных групп. Туда вошла, в частности, группа Уильяма Кэмпбелла из компании Мерк и Ко. Выделенные в японских лабораториях культуры, показавшие антигельминтный потенциал, отсылали в лабораторию Кэмпбелла. Там из штаммов массово выделялись химические вещества с предположительным антигельминтным действием. Но эти вещества один за другим оказывались токсичными для животных-хозяев.

Тогда в лаборатории Кэмпбелла было принято решение испытывать присланные штаммы сразу на токсичность и антигельминтную активность. Иными словами, вводить штаммы зараженным мышам, затем в течение следующей недели отслеживать состояние мышей и динамику их зараженности. Таким образом, можно сразу оценить и токсичность, и антигельминтную эффективность. За полтора года были опробованы тысячи штаммов. И среди них нашелся один многообещающий штамм  Streptomyces avermitili. Интересно, что этот микроорганизм обнаружен только в одном образце почвы в Японии и больше нигде в мире его найти не удалось. Химики в лаборатории Кэмпбелла выделили из штамма Streptomyces avermitili активный антигельминтный агент, назвав его авермектином. Разведение авермектина в 8 раз не снижало лечебную эффективность, но полностью снимало токсичность.


Именно с этим веществом и начали работать. Сначала вывели с помощью направленного отбора штамм, у которого выработка авермектина была в 500 раз выше первоначальной. С такими характеристиками уже можно было подумать о технологическом производстве препарата. Параллельно шли испытания авермектина на специфичность: с какими паразитами этот препарат срабатывает и для каких хозяев он безвреден. Как выяснилось, авермектин срабатывал для очень широкого круга нематод, насекомых и клещей. По мере изучения химических и антипаразитарных свойств действующих составляющих авермектина, Кэмпбелл с коллегами выявил ключевую структуру, которая обеспечивала его эффективность. Это помогло создать препарат ивермектин — синтетическое производное на основе авермектина, которое обладало повышенной действенностью.

Как показали дальнейшие исследования, действие ивермектина основано отчасти на специфическом блокировании глутамат-зависимых –Cl-ионных каналов (glutamate-gated chloride channels) у нематод и членистоногих. Поскольку этот вид нейромедиаторов широко распространен у членистоногих и нематод, новый препарат оказался востребованым и для лечения паразитарных инфекций у животных, и как инсектицид в растениеводстве. У млекопитающих ивермектин не проходит гемато-энцефалический барьер и, кроме того, имеет слабое сродство с соответствующими малочисленными рецепторами, поэтому для млекопитающих ивермектин безвреден.

Почти сразу, уже в 1981 году, ивермектин был запущен в производство и показал себя как надежное средство для лечения паразитарных заболеваний в ветеринарии и как сильнодействующий инсектицид в сельском хозяйстве. Это был первый препарат, работающий и против эндо- и против эктопаразитов. В частности, в Бразилии, где зараженность скота клещевыми инфекциями достигала 80%, результативность применения ивермектина оказалась исключительно высокой. Продажи ивермектина в первые годы и в течение следующих 20 лет оценивались на уровне 1 миллиарда долларов, а это говорит само за себя.

Следующий этап исследований ивермектина связан с его медицинским применением. В 1978 году Кэмпбелл обратил внимание на одну работу, проведенную в его лаборатории, — действенность ивермектина против нематоды Onchocerca cervicalis, вызывающей онхоцеркоз лошадей. Onchocerca cervicalis — это нематода, близкая по биологии к зловещей Onchocerca volvulus, которая вызывает у людей так называемую речную слепоту. В 70-е годы, по оценкам ВОЗ, примерно 18 миллионов человек в 34 странах Африки, Южной Америки и Аравийского полуострова страдало от этого паразита, и около полумиллиона в результате потеряли зрение. Речная слепота была названа одной из восьми самых массовых и тяжелых тропических болезней. Безопасного лекарства от нее в то время не было: для крупных фармацевтических компаний оказывалось невыгодно вкладывать деньги в разработку лекарственных препаратов для беднейшего населения планеты. В конце 70-х было образовано несколько международных программ для решения этой проблемы. В частности, рассматривалась возможность распыления инсектицидов в местах размножения мух, которые служили переносчиками нематод.



Другая часть программ была направлена на адаптацию лабораторных животных для тестирования препаратов против речной слепоты — ведь только человек является конечным хозяином Onchocerca volvulus, а другие животные, например мыши, к этому паразиту не восприимчивы. И такие модельные животные были созданы. Уильям Кэмпбелл, осведомленный о проблеме речной слепоты, на свой страх и риск послал образец ивермектина в Австралию, где содержались такие модельные животные. Ивермектин показал исключительно высокую эффективность. Уильям Кэмпбелл сделал доклад об этом исследовании на заседании совета Мерк и Ко. Руководство компании его одобрило и начало финансирование испытаний препарата для лечения речной слепоты.

Международные программы изначально были не слишком настроены поддерживать эту инициативу, потому что предполагалось, что при хороших результатах Мерк потребует непомерные суммы за свое лекарство. Кроме того, было мало надежды, что ивермектин сработает не только на личинках-микрофиляриях, как это было при лабораторных испытаниях, но и на взрослых нематодах. Поэтому первые две серии испытаний в 1980–1983 годах были проведены исключительно силами Мерк. Затем, однако, оценив перспективы препарата, массовую третью и четвертую серии испытаний препарата вместе с Мерк проводили и различные международные организации. В ходе испытаний было показано, что для излечения пациент должен принимать одну дозу ивермектина ежегодно или два раза в год. Это полностью излечивает заболевшего.

В 1985 году Мерк объявила, что для пациентов с речной слепотой и государственных программ, нацеленных на борьбу с этим злом, ивермектин будет поставляться бесплатно. При лечении населения тропических стран выяснилось, что этот препарат также действенен для лечения других гельминтозных инфекций: слоновой болезни, стронгилоидоза и др. В результате выполнения этих программ большая часть населения уже к началу первого десятилетия XXI века была избавлена от речной слепоты, больные остались только в Сьерра-Леоне, где война прервала выполнение медицинских миссий.

Таким образом, ужасная гельминтозная инфекция, которая еще в середине XX века казалась непобедимой, теперь побеждена. Здесь сыграли решающую роль беспримерное трудолюбие Сатоси Омуры и его коллег в тестировании тысяч и тысяч штаммов с целью найти тот единственно нужный, безукоризненная тщательность, точные, целенаправленные усилия и прозорливость Уильяма Кэмпбелла, а также настойчивость и щедрость фармацевтической компании Мерк.


1) W. C. Campbell, R. W. Burg, M. H. Fisher, R. A. Dybas.The Discovery of Ivermectin and Other Avermectin // ACS Symposium Series. 1984. V. 255.

2) Andy Crump, Satoshi Ōmura. Ivermectin, ‘Wonder drug’ from Japan: the human use perspective // Proc Jpn Acad Ser B. Phys. Biol. Sci. 2011. V. 87. P. 13–28.



Tags: Санпросвет, история медицины
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 6 comments